Fran Drescher est née le 30 septembre 1957 à Flushing, dans le Queens à New York. Issue d'une famille juive modeste, elle passe une enfance paisible aux côtés de sa s½ur Nadine. Toute petite déjà, son rêve était d'être dans le show business. Ses parents l'inscrivent alors dans un cours de théâtre à la High School de Hillcrest où l'on remarque son accent du Queens, ce dont elle fera un atout plus tard. C'est dans cette école qu'elle rencontre, à 15 ans, Peter Marc Jacobson. Elle gagnera à la même période, la seconde place de Miss New-York Junior. Ses études se passeront sans encombre au Queens Collège.
Après avoir suivi une école de cosmétique, Fran Drescher ouvre un salon de coiffure. Elle se rend en même temps régulièrement à des auditions avec Peter Marc Jacobson, son petit ami, mais sans trop de succès. Jusqu'au jour où elle obtient un petit rôle dans Saturday Night Fever aux côtés de John Travolta en 1977 (c'est elle qui demandait « Are you as good in bed as you are on the dance floor? »)."Etes vous aussi bon au lit que sur une piste de danse ?". Mais c'est l'année d'après qu'on lui offre son premier grand rôle dans le film American hot wax avec Jay Leno. Voyant sa carrière démarrer, elle décide avec son petit ami de s'installer à Los Angeles. La même année, Peter Marc Jacobson et Fran Drescher se marient, le 4 novembre 1978. Ils n'auront pas d'enfant.
Elle tourne alors dans plusieurs téléfilms tel que L'Été de la peur sous la direction de Wes Craven ou encore dans le film Spinal Tap en 1984.
Le 5 février 1985, le couple subit un drame terrible. Deux hommes armés entrent par effraction dans leur maison, ils attachent Peter Marc Jacobson et violent Fran Drescher. Le couple est traumatisé. Ils vont suivre une thérapie pendant près de 6 mois, et passeront du temps chez leurs amis Dona et Dan Aykroyd avant de regagner leur maison.
C'est en 1993 que Fran Drescher connait le succès en créant la série Une nounou d'enfer, et le personnage de Fran Fine, une célibataire excentrique harcelée par sa mère juive, qui trouve un emploi de nourrice dans la famille d'un producteur de théâtre. La série sera vendue dans des dizaines de pays et durera six saisons, jusqu'en 1999. À l'origine, Fran avait rencontré un producteur de la chaine CBS dans un avion, et c'est quasiment en le harcelant qu'elle avait réussi à lui parler de son projet.
Enter Whining, son autobiographie, sort en 1995 et remportera un franc succès. Elle se sépare de son mari en 1996, ils divorceront officiellement en 1999.
Nominée pour un Golden Globe Award, un American Comedy Award et pour les Emmy Awards pour sa représentation de Miss Fine dans Une nounou d'enfer, elle est choisie en 1996 par People magazine pour être l'une des cinquante plus belles personnes du monde.
Mais en juin 2000, Fran Drescher est admise au Cedar Sinai hospital à Los Angeles pour un cancer de l'utérus. En étant encore au stade 1, elle échappe à la chimiothérapie. Elle raconte alors son expérience dans son second livre : Cancer Schmancer, sorti en 2002. Elle lance d'ailleurs en 2007 le mouvement Cancer Schmancer, une organisation caritative qui lutte pour que les cancers féminins soient diagnostiqués le plus tôt possible, au stade 1, lorsqu'ils sont plus faciles à soigner.
Dans la série Une nounou d'enfer, les parents de Fran s'appellent Morty et Sylvia, et sa s½ur Nadine, comme ceux de Fran Drescher dans la vraie vie. Le chien de la série (Chester/Châtaigne) est également son propre chien dans la vie.
Entre temps, en 2005, elle aura créé une nouvelle série télévisée : Living with Fran (diffusée sur NRJ12 sous le titre "Du côté de chez Fran"). Il y incarneFran Reeves une femme de 40 ans, fraîchement divorcée, qui s'épanouit parfaitement dans son travail de décoratrice d'intérieur. L'amour n'étant jamais bien loin, Fran tombe follement amoureuse de Riley, un garçon deux fois plus jeune qu'elle... Approuvée par Allison, sa fille de 15 ans, cette romance commence sous de bons auspices. Jusqu'au jour où Josh, son fils aîné, revient vivre à la maison après avoir abandonné ses études de médecine...
Sitcom alliant humour et romantisme, Du côté de chez Fran permet de retrouver Charles Shaughnessy, ici dans le rôle de Ted Reeves, l'ex-mari de Fran, qui jouait déjà à ses côtés dans Une nounou d'enfer. Ryan McPartlin, l'interprète de Riley Douglas Martin, a été aperçu dans Les Experts : Manhattan et est actuellement l'un des personnages récurrents de la série Chuck. Quant à Ben Feldman, alias Josh Reeves, il jouait tout récemment dans le long métrage Cloverfield.
Tout au long des 2 saisons que dure la série, les téléspectateurs reconnaîtront quelques guests stars : Debi Mazar (Ugly Betty, Entourage, Be Cool), Meredith Monroe (Dawson, Esprits criminels), Rachel Hunter (l'ex Mme Rod Stewart), Dan Aykroyd (Ghostbusters) ou encore John Schneider (Smallville).
